Les animaux de l’Isalo sont typiques du climat, de la végétation et de la géomorphologie du parc. Ce sont, pour une très forte majorité, des espèces endémiques. 77 espèces d’oiseaux vivent à Isalo dont le merle de Benson ou Pseudocosyphus bensoni, une espèce endémique de Madagascar qui est très protégée. On y trouve aussi 14 espèces de lémuriens diurnes et nocturnes dont 7 introduites et 7 endémiques de la region. Reptiles, amphibiens, carnivores, insectivores et rongeurs complètent la liste.
La flore du parc national Isalo est également unique au monde, beaucoup de plantes sont endémiques à Madagascar comme le Pachypodium rosulatum, famille des Apocynaceae, le Catharantus ovalis qui est une plante médicinale que l’on ne trouve nulle part ailleurs dans le monde. La savane de l’Isalo est colonisée par des palmiers typiques de cette région : le Bismarkia nobilis, « Satrana » d’où le nom de l’hotel, qui résiste au feu.